In den letzten Jahren tritt zunehmend die Bedeutung des Tumor-Mikromilieus für die Pathophysiologie der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) zutage. Bei dieser Tumorerkrankung sind zelluläre Interaktionen der malignen B-Zellen mit Immunzellen oder Stromazellen innerhalb der lymphatischen Organe von essentieller Bedeutung für die Proliferation und das Überleben der Tumorzellen, die sich im peripheren Blut ansonsten nahezu nicht teilen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Interaktionen von CLL Zellen mit dem Tumor-Mikromilieu.

Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren sind zentrale Regulatoren der Interaktionen von Leukämiezellen innerhalb des Tumor-Mikromilieus und stellen somit mögliche zukünftige therapeutische Angriffspunkte in der Behandlung der CLL dar.

Die exakte Charakterisierung dieses Tumor-Mikromilieus hinsichtlich ihrer Adhäsionsmoleküle (und hierbei vor allem Integrine), sowie Chemokinrezeptoren, die zusammen das Einwandern, Überleben und Vermehren der malignen Zellen  koordinieren, ist daher eines der wichtigsten Ziele in unserer Arbeitsgruppe. In der CLL sind die adhäsiven und signalgebenden Eigenschaften der Integrine und Chemokin-Rezeptoren sowohl auf expressioneller als auch auf funktionaler Ebene gestört, woraus  eine gestörte Migrationsfähigkeit der Krebszellen resultiert. Unsere Gruppe untersucht die Chemokin-, Integrin- und CD44-vermittelte Interaktionen der malignen B-Zellen mit Blutgefäßzellen und Knochenmarks-Stromazellen mit Hilfe der Fluoreszenz-Videomikroskopie. Dabei verwenden wir spezielle Flusskammern, die den Blutstrom simulieren und uns erlauben, die Wirkung spezifischer Inhibitoren direkt an humanen Immun- oder Leukämiezellen während ihrer Interaktion mit humanen Gefäßzellen, oder im Gewebe zu testen (Abbildung 2 und Film). Des Weiteren untersuchen wir in diesem Zusammenhang die Beteiligung verschiedener intrazellulärer Moleküle, sowie Integrin-linked Kinase (ILK) und Rho GTPasen.

Die Kontakt-abhängigen Interaktionen innerhalb der lymphatischen Organe, die Aktivierung, Proliferation sowie auch Apoptose bewirken können, werden bei Lymphozyten zu einem wesentlichen Teil über Ionenkanäle gesteuert. Auch die zellulären Funktionen selbst werden über die Aufrechterhaltung des Membranpotentials v. a. durch Kaliumkanäle reguliert und können durch gezielte Ionenkanalblockade sehr spezifisch beeinflusst werden. Da sich solche Therapieansätze bereits bei einigen lymphatischen Erkrankungen im Tiermodell als effektiv herausgestellt haben, beschäftigt sich eines der Projekte (Lukas Weiss, Eva Grössinger) in Zusammenarbeit mit Professor Dr. Hubert Kerschbaum (Paris-Lodron Universität Salzburg) mit der funktionellen Abhängigkeit von CLL-Zellen hinsichtlich ihrer Kaliumkanalaktivität mit Fokus auf Überleben, Proliferation und Zellmigration. Letztere scheint über physische und funktionelle Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen und Kaliumkanälen ebenfalls von Ionenströmen abhängig zu sein.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt in der Entschlüsselung des Hedgehog Signalweges, der in CLL Zellen differenziell exprimiert wird und potentielle Auswirkungen auf das Überleben der CLL Zellen in ihrem spezifischen Milieu hat. Dieses Projekt untersuchen wir in Kollaboration mit Professor Dr. Fritz Aberger  von der Paris-Lodron Universität Salzburg.

Abbildung 2: Flußkammer-Videomikroskopie Aufbau für Echtzeit- und Zeitraffer-Videoaufnahmen von Leukämie-Zell-Interaktionen mit Blutgefäßwänden und Stromazellen der Mikroumgebung.

Film: Chemokin (SDF-1)-induzierter Lymphozytenarrest auf Endothelzellen unter Flußbedingungen.

Team

Dr. Tanja N. Hartmann (Leitung)

Dr. Sebastian W. Hofbauer (Post-Doc)

Mag. Tamara Girbl (Dissertantin)

Elisabeth Hinterseer, M.Sc. (Dissertantin)

Eva Grössinger, M.Sc. (Dissertantin)

Evelyn Hutterer, B. rer. nat. (Masterstudentin)

Peter Krenn, B. rer. nat (Masterstudent)