Die B-Zell chronisch lymphatische Leukämie (B-CLL) entspricht einer Entartung von Immunzellen des Körpers, die ähnlich den normalen B-Zellen in enger Beziehung zu anderen Immun- und Gewebszellen unseres Körpers stehen. Die Komplexität des Systems macht dabei den Rückgriff auf Maussysteme zu einem entscheidenden Werkzeug für die Aufklärung von Zusammenhängen. Wir verwenden ein transgenes Maus System mit Überexpression von Tcl1 in der B Zellreihe. Diese Mäuse entwickeln eine der humanen CLL in vieler Hinsicht hoch-homologe Krankheit und erlauben es durch genetische Eingriffe (z.B. Kreuzungen mit sogenannten Knockout-Mäusen) den Phänotp zu modifizieren.

Dabei haben unsere Untersuchungen 3 Hauptziele:

1. Untersuchung des Einflusses von Genen welche die Zelltod-Signalwege der Zelle steuern auf die Entwicklung von B-CLL im Mausmodell. Diese sogenannten „BH3-only“ Proteine (Bim, Bmf, PUMA) sind intrazelluläre Sensoren für zelluläre Stresssituationen und sind die essentiell für die Reaktion der Zelle auf Chemotherapie und Bestrahlungsstress einerseits und auf die Herausforderungen der zellulären Selektion innerhalb der Entwicklung des Immunsystemes andererseits. Sie sind daher wichtige Kandidaten für Träger von Tumorsuppressorfunktionen in diesem Umfeld. Kreuzungen von B-CLL Mäusen mit knock-out Mäusen denen jeweils eines dieser Gene fehlt sollen diese Beziehungen aufklären. Diese „BH3-only“ Proteine werden derzeit international intensiv als Zielstrukturen für einen klinischen Angriff definiert. Unsere Untersuchungen werden also wichtige Hinweise bringen, welche „BH3-only“ Proteine geeignete Ziele sein werden.

2. Zusätzlich soll auch der Einfluss von Signalmolekülen aus dem Bereich des B-Zellrezeptorsignalweges auf die Entwicklung von CLL im Mausmodell untersucht werden. Hier wird vor allem die Rolle von PKC beta untersucht, um dieses Molekül als wichtige Zielstruktur für die Entwicklung einer therapeutischen Strategie zu definieren. In einer Industriekooperation soll diese Strategie bis zur Durchführung einer klinischen Phase II Studie geführt werden.
 

3. Wir definieren auch das T-Zell Komplement in den Tcl1 CLL Mäusen und unserer humanen CLL Datenbank mit molekularimmunologischen Methoden genauer. Die Beobachtung von klonalen T Zell Populationen und eine in diesen Populationen von der normalen T Zellausstattung unterschiedliche Benutzung von T Zellrezeptor Gruppen soll dabei in Beziehung gesetzt werden zu den im B Zellklon verwendeten B-Zell Rezeptorgenen und deren Mutationsstatus, sowie dem Ansprechen dieser Patienten auf T Zell unterdrückende CLL Chemo/Immuntherapien. Aus daran anschliessenden Kokulturexperimenten und einer eignes entwickelten Immunaffinitätssäulenchromatographie sollen dann funktionell genauere Definitionen der B-CLL/T-Zell Kommunikation entstehen.
 
Die Regulation von Zelltod ist schon seit langer Zeit ein Schwerpunkt unserer Arbeiten (s.o.). Deshalb verwenden wir auch Mausmodelle um basis-wissenschaftliche Fragen aus diesem Bereich zu beantworten. Ein laufendes Projekt definiert die minimale genetische Ausstattung die notwendig ist um die Funktion des für humane Tumoren wichtigsten Tumorsuppressorgenes (p53) zu definieren und daraus therapeutische Zielstrukturen zu definieren. Dazu erzeugten wir Mäuse die für die beiden derzeit am Besten definierten p53-Zielstrukturen (p21Waf1 und PUMA) defizient sind und untersuchen die Tendenz dieser Mäuse spontan Tumoren zu entwickeln (in Analogie zu den p53 defizienten Tieren).

Team

Priv. Doz. OA Dr. Alexander Egle (Leitung,Verantwortlicher Oberarzt)

Dr. Josefina Pinon Hofbauer (Senior Post-Doc)

Dr. Nadja Zaborsky (Post-Doc)

Dr. Daniela Asslaber (Post-Doc)

Thomas Kocher M.Sc. (Dissertant)

Dr. Ursula Denk (Wissenschaftliche Assistentin)

Victoria Egger, BSc (Masterstudentin)